Farmaci per dimagrire, perché ad alcuni funzionano molto più che ad altri? La risposta potrebbe essere nei geni (blitzquotidiano.it)
C’è chi con un farmaco per dimagrire perde molti chili in pochi mesi e chi, con una terapia simile, ottiene un risultato decisamente più modesto. E non è necessariamente una questione di impegno, dieta o attività fisica. La risposta potrebbe trovarsi, almeno in parte, nel DNA.
Una ricerca pubblicata sulla rivista Nature ha analizzato quasi 28.000 persone che avevano utilizzato farmaci della famiglia dei GLP-1, tra cui semaglutide e tirzepatide, per capire perché la risposta alla terapia possa essere così diversa da una persona all’altra.
I ricercatori hanno individuato alcune varianti genetiche associate sia alla quantità di peso perso sia alla probabilità di sviluppare alcuni effetti indesiderati, come nausea e vomito.
Il risultato non significa però che esista già un “gene del dimagrimento” capace di dire in anticipo quanti chili perderà una persona. La genetica sembra essere soltanto uno dei pezzi di un puzzle molto più grande.
I farmaci più recenti contro l’obesità agiscono su meccanismi biologici coinvolti nella regolazione dell’appetito, della sazietà, dello svuotamento gastrico e del metabolismo. La semaglutide, principio attivo di farmaci come Ozempic e Wegovy, imita l’azione dell’ormone GLP-1 attraverso il suo recettore.
La tirzepatide, utilizzata per esempio in Mounjaro, agisce invece sia sul recettore del GLP-1 sia su quello del GIP.
In teoria, quindi, il meccanismo è lo stesso per tutte le persone che assumono lo stesso farmaco. Nella pratica, però, la risposta può essere molto diversa.
Gli studi clinici mostrano infatti una distribuzione molto ampia della perdita di peso: alcune persone ottengono una riduzione molto significativa, mentre altre perdono relativamente poco.
Ed è proprio questa differenza che ha spinto i ricercatori a chiedersi se una parte della variabilità potesse essere scritta nei geni.
La ricerca pubblicata su Nature ha utilizzato i dati di 27.885 persone che avevano dichiarato di aver utilizzato almeno uno dei principali farmaci GLP-1 per la gestione del peso.
Tra i medicinali segnalati c’erano semaglutide e tirzepatide, ma anche altre formulazioni e versioni dei due principi attivi.
Il gruppo era composto prevalentemente da donne, che rappresentavano l’82,4% dei partecipanti, con un’età mediana di 52 anni. La maggior parte aveva un’ascendenza europea.
Il tempo mediano di trattamento riferito dai partecipanti era di circa 8,3 mesi e la perdita di peso mediana era di circa 11,3 kg, pari all’11,7% del peso iniziale.
Gli autori hanno poi cercato nel DNA dei partecipanti le varianti genetiche associate alla diversa risposta al trattamento. (Nature)
Il risultato più interessante riguarda il gene GLP1R, che contiene le istruzioni per produrre il recettore attraverso cui agiscono i farmaci che imitano il GLP-1. I ricercatori hanno identificato una particolare variante genetica, chiamata rs10305420, associata a una maggiore perdita di peso durante il trattamento.
Per ogni copia della variante associata alla maggiore risposta, lo studio ha stimato una perdita aggiuntiva di circa 0,76 kg. È un dato statisticamente molto solido, ma va interpretato correttamente.
Non significa che una persona con quella variante perderà automaticamente 0,76 kg in più rispetto a chi non la possiede. Si tratta di un’associazione statistica osservata nella popolazione studiata.
E soprattutto, 0,76 kg non sono abbastanza per spiegare da soli le enormi differenze che si osservano tra i pazienti.
La scoperta dice però qualcosa di molto interessante: una parte della differenza potrebbe dipendere proprio dal modo in cui il nostro organismo “vede” e utilizza il bersaglio molecolare del farmaco.
È un po’ come avere la stessa chiave, ma serrature leggermente differenti. Se il recettore GLP-1 presenta una variazione nella sua struttura, nella quantità presente sulla superficie cellulare o nel modo in cui trasmette il segnale, è plausibile che la risposta a un farmaco che agisce proprio su quel recettore possa cambiare.
Lo studio non dimostra ancora nei dettagli come la variante modifichi il funzionamento del recettore, ma gli autori considerano questa variante un candidato particolarmente interessante perché modifica la sequenza della proteina GLP1R.
Ed è proprio questo uno degli aspetti che rende la scoperta interessante per la medicina del futuro: non scegliere lo stesso farmaco per tutti, ma capire quale trattamento potrebbe funzionare meglio per ciascuna persona.
La ricerca ha analizzato anche gli effetti collaterali. Anche in questo caso sono emerse associazioni genetiche interessanti. Alcune varianti del gene GLP1R sono risultate associate alla probabilità di avere nausea o vomito durante il trattamento.
Per la tirzepatide è emersa inoltre un’associazione con una variante del gene GIPR, cioè il gene che codifica il recettore del GIP, uno dei due bersagli della tirzepatide.
In particolare, una variante di GIPR è risultata associata a un rischio maggiore di vomito nelle persone trattate con tirzepatide.
Questo apre una prospettiva ancora più interessante: in futuro la genetica potrebbe non servire soltanto a prevedere quanto funzionerà un farmaco, ma anche quanto sarà tollerato.
C’è poi un altro risultato curioso. Nello studio, le varianti genetiche associate alla nausea e al vomito erano collegate anche alla risposta dimagrante. I ricercatori hanno osservato che una maggiore probabilità di questi effetti collaterali era associata a una maggiore perdita di peso.
Questo non significa che avere più nausea faccia dimagrire di più e non sarebbe corretto utilizzare questo risultato per suggerire che gli effetti indesiderati siano desiderabili.
L’associazione potrebbe riflettere un meccanismo biologico condiviso: lo stesso sistema coinvolto nella risposta al farmaco potrebbe influenzare contemporaneamente appetito, assunzione di cibo ed effetti gastrointestinali.
No. Ed è forse la parte più importante della ricerca. Non siamo ancora arrivati al punto in cui un medico può analizzare il DNA di una persona, guardare una variante e stabilire: “Con semaglutide perderai 15 chili” oppure “Questo farmaco non funzionerà per te”.
Il modello sviluppato dai ricercatori combinava informazioni genetiche con molti altri fattori: età, sesso, peso iniziale, farmaco utilizzato, dose, durata del trattamento e condizioni cliniche.
E proprio qui emerge un dato fondamentale: la componente genetica contribuiva alla previsione, ma i fattori non genetici spiegavano una quota maggiore della variabilità.
Nel modello complessivo, tutte le variabili considerate spiegavano circa il 25% della variazione della perdita di peso, con un contributo maggiore dei fattori non genetici rispetto a quelli genetici.
Questo significa che il DNA può aiutare a spiegare la risposta, ma è ancora lontano dall’essere l’unico elemento determinante. (Nature)
Nello stesso studio sono emersi diversi fattori non genetici associati alla risposta. La perdita di peso risultava influenzata in modo importante dal tipo di farmaco, dalla dose e dal tempo di trattamento.
Anche il diabete di tipo 2 era associato a una minore perdita di peso rispetto alle persone senza questa diagnosi.
L’età sembrava avere un effetto più modesto: nel modello dei ricercatori, ogni dieci anni in più erano associati a una riduzione di circa lo 0,5% della variazione del BMI, equivalente a circa 0,45 kg di minore perdita di peso.
Sono risultati importanti perché ricordano che non esiste un’unica spiegazione per chi risponde tanto e chi poco. Genetica, caratteristiche individuali, malattia, farmaco, dose e durata del trattamento possono contribuire contemporaneamente.
La ricerca non arriva in un campo completamente inesplorato. Uno studio pubblicato nel 2025 su Nature Medicine, che aveva analizzato quasi 11.000 persone provenienti da diverse biobanche internazionali, aveva trovato un impatto piuttosto limitato dei fattori genetici già conosciuti sulla perdita di peso ottenuta con i GLP-1.
In particolare, non aveva trovato associazioni significative tra alcuni dei principali marcatori genetici studiati e la risposta dimagrante ai GLP-1. (Nature Medicine)
Il nuovo lavoro di Nature è quindi importante perché utilizza un approccio diverso e una coorte molto ampia, ma non significa che la questione genetica sia già risolta. Al contrario, suggerisce che bisogna cercare nuovi marcatori e replicare i risultati in popolazioni diverse.
È questa la prospettiva più interessante. Oggi la scelta del farmaco dipende soprattutto dalle caratteristiche cliniche della persona, dalle indicazioni terapeutiche, dalle eventuali altre malattie, dagli effetti indesiderati, dalla risposta al trattamento e dalla valutazione del medico.
In futuro, però, potrebbe diventare possibile combinare tutte queste informazioni con quelle genetiche. L’obiettivo non sarebbe semplicemente prevedere chi perderà più chili. Un sistema di medicina personalizzata potrebbe aiutare a stimare quale farmaco potrebbe offrire il miglior rapporto tra efficacia e tollerabilità per una determinata persona, quale dose potrebbe essere più adatta e quali effetti collaterali meritano maggiore attenzione.
È una prospettiva ancora sperimentale, ma i nuovi risultati mostrano che non è più soltanto un’ipotesi teorica.